Research

2022年4月7日，西湖（hú）大學生命科學學（xué）院蔡（cài）尚團隊在 Cell 期刊在線發表了題為：Tumor Resident Intracellular Microbiota Promotes Metastatic Colonization in Breast Cancer 的最（zuì）新研（yán）究論文。

該研究首次證實乳腺癌組（zǔ）織中（zhōng）存在多種獨特的 “胞內菌”，並揭示（shì）它們在腫瘤轉移定植過程（chéng）中所起的關鍵作用。這一理念是對傳統腫瘤轉（zhuǎn）移理論的重大突破，為深入理解腫瘤轉移及臨床治療乳腺癌提（tí）供了全（quán）新的思路。

傳統觀念認為，因為免疫係統的（de）存（cún）在，人體絕大多數組織器官（除（chú）腸道、口腔、皮膚外）內部處於無菌狀（zhuàng）態，腫（zhǒng）瘤組織亦然。

但在2020年左（zuǒ）右，以色列（liè）及美國的部分科學家研究發現，細菌也是癌症本身的組成部分，它存在（zài）於結直腸癌以外更（gèng）廣（guǎng）泛的（de）癌症類型中，例如胰腺癌、肺癌、乳（rǔ）腺癌等（děng）。這類細菌絕大多（duō）數存在於細（xì）胞質內，稱之為“胞（bāo）內菌”。

科學家們猜測，正是因為胞內菌位於腫瘤細胞內（nèi），所以才躲過（guò）人體免疫係統（tǒng）的攻擊，存活下來（lái）。
那麽，胞內菌在腫瘤發生、發展的過程（chéng）中扮演著什麽（me）樣的角色？是可有可無（wú）的旁觀者，還是推動腫瘤進展的參與者？
之前研究認為，腸道菌群可（kě）以通過（guò）調節免疫係（xì）統（tǒng），或通過產生的代謝物間接調控癌症的進展，但是（shì）至今沒有證據表明腫瘤細菌能直接參（cān）與癌（ái）症的發生發（fā）展。尤其是在腫瘤中檢測到的細菌很少，讓人更加懷疑，這麽低生物量（liàng）的腫瘤微生物，能否對腫瘤（liú）進展產生重大影響。

2017年（nián），剛剛回國加入西湖大學的蔡尚（shàng），對這一問（wèn）題（tí）啟動了專項研究。

蔡（cài）尚本科畢業於北大，博士畢業於印第安納大學，曾在斯坦福（fú）大學幹細胞與再生醫學研究所工作7年，一直專注於乳（rǔ）腺癌的研究。

基於經典的小鼠自發乳腺癌模型，蔡尚（shàng）帶領研究團隊構建了嚴格的腫瘤菌群研究體係，探索腫瘤微生物在腫瘤進展中的作用。

彼時，“胞（bāo）內（nèi）菌”還是（shì）一個未被證實的猜想，他們的首要任務是找到“對手”。

“胞內菌”在腫瘤（liú）細胞內的含量很低，研究團隊不斷改良檢測和染色方法，提高了靈敏度、信噪比和準確性，終於觀（guān）察到小鼠腫瘤裏的細菌定位，並通過高分辨率的電鏡清晰地看到了細菌存（cún）在（zài）於細胞質內。

探索這些細菌的功能成為他們的工作重（chóng）點。

一個簡單的思路是：清除這些細菌，看看腫瘤會發生什（shí）麽變化。常規的清除方法是使（shǐ）用抗生素。但如何確（què）保抗生素隻定（dìng）向清除腫瘤細菌？

鮮有可以遵（zūn）循的實驗方案。研（yán）究團隊一切從零開始，不斷（duàn）優化抗生素的處理方法，調（diào）節抗生（shēng）素組（zǔ）合種類和注射方式的搭配（pèi），最終實現“定向”清除腫瘤菌群（qún）的目的。

結（jié）果顯示（shì），清除腫瘤（liú）菌（jun1）群之後，腫瘤重量（liàng）並沒有受到影響，但肺轉移顯（xiǎn）著下降。這（zhè）表明，腫瘤菌群（qún）很可能影響的不是腫瘤的生長（zhǎng），而是轉移過程。

基於此發現，研（yán）究團（tuán）隊提出假設（shè）：腫瘤組織中的胞內菌會和腫瘤（liú）細胞（bāo）一起遷移到達遠端器官並影響轉移。也就是說，腫瘤裏的細菌會跟著（zhe）腫瘤細胞一起跑到身體的其他部分。

為了驗（yàn）證這個假（jiǎ）設，他們對原位腫瘤、肉眼可見的肺轉移（yí）灶、含有微小轉移灶的肺組織、以及正常的肺（fèi）和乳腺（xiàn）組織進行細菌16S測序。分析結果顯示，早期肺轉移的細菌可（kě）能仍帶（dài）有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫（zhǒng）瘤的生長、擴散，漸漸（jiàn）開始受肺部微環境的影響。

再通過分離並染色循環腫瘤細胞，研究團隊看到循（xún）環腫瘤細胞能夠帶著胞（bāo）內菌“跑到”遠端器（qì）官；而回輸（shū）這些胞內菌到腫瘤細胞內，可以看到腫瘤細胞在人體內“跑動過程中的生存能力更強”，甚至那些（xiē）不容（róng）易轉移（yí）的乳腺癌，在輸入（rù）胞內（nèi）菌以後，也開始轉移。

這就有力地證明了胞內菌可以促進腫瘤細胞的（de）轉移。

知其然，知其所以然。為什麽胞（bāo）內菌可以促進腫瘤細胞轉移？

蔡尚解釋說，事實上（shàng），在（zài）轉移過程中，癌症細（xì）胞（bāo）沒（méi）有丝瓜视频污版想象中（zhōng）那麽“威力無邊”，血管裏（lǐ）的血壓（液流壓力）會對它造成損傷。但他們發現，胞內（nèi）菌入侵腫瘤細（xì）胞後，會通過特定的信號通路（RhoA-ROCK）來重（chóng）塑細胞骨架，幫助腫瘤細胞抵抗血管裏的壓（yā）力（lì），避免轉移過程（chéng）中受到損傷（shāng）。

這就完美解釋了（le）為什麽擁有胞內菌的（de）腫瘤細胞擁有更強的能力跑到遠端器（qì）官（guān）。

胞內菌的入侵重塑了腫瘤細胞的細胞骨（gǔ）架，以此來抵抗液流（liú）壓力的模式圖。

最後，研究團隊從小（xiǎo）鼠回歸（guī）到人體，收集了（le）配對的（de）乳腺癌病人的腫瘤組織（zhī）、癌（ái）旁組織和淋巴結組織，用（yòng）qPCR結合16S測序定量和定性地分析各自菌群的組成。結果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌（ái）組織具有相同的微生物譜和動態變化，這（zhè）表明，人乳腺癌菌群可能在人（rén）癌症發生和進展中起著相似的作用。

曆時近5年，從猜（cāi）想、假（jiǎ）設到一步步證實，蔡尚團隊的研究鑒（jiàn）定了腫瘤微環境（jìng）中長期被忽視的新成分，揭示了影響（xiǎng）腫瘤轉移的新因素，開拓了腫瘤研究的新方向，為臨床控製腫（zhǒng）瘤轉移提供了全新的視（shì）角。

蔡尚（shàng）課題組的研究（jiū）主要以乳腺為模式器官，探討乳腺幹（gàn）細胞在青春期、孕期、哺乳期對乳腺特定結構功能的維（wéi）持，以及乳（rǔ）腺癌幹細胞在癌症的（de）發生、發（fā）展、抗藥性、複發及（jí）轉移過程中的（de）重（chóng）要作用。近期的（de）研究開辟了腫瘤菌群生理功能的（de）新腫瘤研究方向，是（shì）一個充滿未（wèi）知的新興領域，期待（dài）有興趣（qù）探討腫瘤菌群的優秀博後的加入，共同解開微（wēi）生物（wù）與癌細（xì）胞（bāo）互作之謎。